 Cell death & Cancer
암은 다양한 유전자의 mutation에 의해서 비정상적으로 세포가 증식하는 것으로부터 시작된다. 하지만, 유전자의 mutation이나 세포의 비정상적인 증식은 세포 내부에서 인식되어 DNA repair를 통해 보완되거나 apoptosis (세포자기사멸)를 통해 잘못된 유전정보를 가진 세포들이 증식하지 못하도록 한다. 이러한 DNA repair나 apoptosis에 관련된 기능의 고장 또한 암으로 성장하는데 중요하게 작용한다. 따라서, 항암치료 시, 세포의 성장을 억제함과 동시에 직접적으로 apoptosis를 활성화 시켜 암세포의 사멸을 유도하는 방법이 많이 시도되고 있다. 암은 다양한 유전자의 mutation을 통해, 다양한 항암치료제에 의한 저항성을 지니게 되는데, 따라서 apoptosis과 관련된 분자적 조절기작을 정확히 이해하고, 각각의 암들이 어떠한 pathway에 이상이 있는지를 정확히 이해할 때, 더욱 더 효과적인 치료를 이해할 수 있을 것으로 기대된다. 본 연구실에서는 아래와 같이 다양한 apoptosis pathway 및 이와 관련된 necroptosis 조절기작을 정확히 이해하고자 한다.
 Intrinsic apoptosis
Intrinsic apoptosis는 이름이 암시하듯이 세포내부에 저장된 프로그램에 의해 세포사멸이 시작되는 기작이다. 이 기작은 주로 DNA damage, defective cell cycle, hypoxia, 세포성장호르몬 부족 등에 의해 p53의 활성화가 일어나며, pro-apoptotic 단백질인 Bax, Puma 등의 발현증가를 통해 이루어진다. Bax와 Puma는 mitochondria membrane의 투과성을 증가시켜, cytochrome c를 세포질로 방출하게 하며 세포질로 방출된 cytochrome c는 Apaf-1과 함께 apoptosome을 형성하여 caspase-9를 활성화하고, 활성화된 caspase-9은 effector caspase인 caspase-3, -6, -7의 cleavage를 통해 활성화를 통해 apoptosis를 유도하게 된다.
Extrinsic apoptosis
Extrinsic apoptotic pathway는 세포막에 위치하는 death receptors의 활성을 통해 일어난다. 이 기작은 TNF family (FasL, TNFα, TRAIL)에 의해 활성화된 receptor가 일련의 신호작용을 통해 세포사멸을 유도하게 된다. Death Receptor (FAS, TNF-RI/II, DR4/5)와 Ligand (FASL, TNFα, TRAIL)가 결합하게 되면 Death domain (DD)과 Death effector domain (DED)의 결합을 통해 FADD 및 caspase-8/10을 recruiting 하여 DISC (Death inducing signal complexe)를 형성하게 된다. 활성화된 DISC는 caspase-8/10을 활성화시키고, caspase-8/10은 Caspse7/6/3을 활성화 시킨다.
Cross-talk between Intrinsic and extrinsic pathways
Extrinsic 과 intrinsic apoptotic pathway의 경우 다른 기작을 통해 일어나지만, 두 가지 기작이 완전히 분리되어 있는 것은 아니다. Extrinsic apoptosis의 경우 caspase-8에 의해 Bid의 cleavage가 일어나고, truncated Bid (tBid)는 intrinsic apoptosis의 활성화를 유도하여 효과적인 apoptosis를 유도하게 된다. 또한, p53은 FAS 및 TRAIL의 발현을 유도함으로써, 간접적으로 extrinsic apoptosis를 유도하여 효과적으로 세포사멸이 일어나게 한다.
Necroptosis (Programmed necrosis)
Necrosis는 배아발생단계에서 일어나는 현상이며, 조직의 항상성과 바이러스에 대한 반응, 발암기작 등 여러 가지 세포반응에 관여하는 세포사멸기작이다. 최근에는, necrosis가 단순한 물리적 손상에 의한 수동적인 반응이 아닌, 역시 세밀하게 조절되어 있는 능동적인 세포사멸기작으로 밝혀지면서 programmed necrosis 혹은 necroptosis로 불리게 되었다. Necroptosis는 주로 TNF와 같은 신호에 의해 활성화 되는데 일반적으로 caspase-8에 의해 RIP1과 RIP3의 cleavage가 일어남으로써 necroptosis는 일어나지 않게 된다. Viral infection 등의 다양한 상황에서 caspase-8의 활성이 저해되었을 때, RIP1-RIP3로 구성된 necrosome complex가 형성되어 necroptosis를 유도하게 된다.
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그림 1. Intrinsic and extrinsic apoptosis pathway 