 Cellular senescence & Tumor
세포노화(Cellular senescence)는 irreversible비가역적(irreversible)인 cell growth arrest 상태를 의미하며, 1961년 Hayflick 과 Moorhead에 의해 처음 발견되었다 (Exp Cell Res. 1961)(ref). 이들은 Human fibroblast를 지속적으로 배양했을 때 세포가 더 이상 자라지 않는 상태에 도달하는 것을 관찰하였다. 그러나, 암세포에서는 이 현상이 유도 되지 않음을 관찰하였으며 결국 정상세포의 증식(proliferation)을 제한할 수 있는 요인들이 존재함을 예측하였다. Hayflick이 관찰한 대표적인 요인들은 telomere shortening, INK4a/ARF locus의 활성화, DNA damage 등이며 이들을 현재 Hayflick factors 라 부르고 있다.
Cellular senescence의 강력한 항증식효과(antiproliferative effects)는 암억제기작(tumor suppressive mechanism)의 하나로 받아들여지고 있으며 이는 주요 암억제기작(tumor suppressive pathway)인 ARF/p53과 INK4a/RB 기작에 의해 유도된다. Oncogenic RAS의 과발현(ectopic expression)은 ARF/p53 과 INK4a/RB pathway를 통한 세포노화를 유도하며 이를 oncogene induced senescence(OIS)로 명칭 한다 (Cell. 1997)references). 실제로 ARF/p53 과 INK4a/RB pathway의 비활성화는 in vitro 에서 oncogenic transformation 유도에 필수적이라고 알려져 있으며 다양한 인간암종에서 두 기작이 종종 비활성화 되어있다고 보고 되면서 세포노화가 항암기작의 주요한 기작으로 강조되었다.
INK4a/ARF locus는 E2F1, RAS, MYC과 같은 oncogenic signaling에 의해 발현이 촉진 되며 alternative reading frame으로 p16INK4a 와 p14ARF의 서로 다른 protein을 encoding한다. P16INK4a는 CDK4/6에 직접적으로 결합 하여 RB의 인산화를 저해하여 hypophosphorylation 상태를 유지시켜 E2F와의 binding을 촉진하며 결국 cell cycle arrest에 관여하는 target gene의 transcription을 유도하게 된다. p14ARF는 강력한 tumor suppressor로 잘 알려져 있는 p53의 ubiquitin E3 ligase인 MDM2를 nucleolus로 sequestration 시켜 p53의 ubiquitination dependent degradation을 막아 주며 결국 p53 pathway activation을 통한 senescence를 유도한다. 이 외에도 다양한 protein과의 interaction을 통해 p53 independent한 senescence를 유도한다고 보고 되었다. 실제로 p16INK4a 와 p14ARF는 다양한 human cancer에서 promoter hyper-methylation으로 인한 gene silencing, INK4a/ARF locus deletion, mutation 등으로 인해 비활성화 되어 있다고 알려져 있으며 knock out mouse의 경우 early age에서 다양한 cancer를 유발한다고 보고 되었다 (referencesCell. 1997).
 그림 1. Nat Rev Cancer. 2003 참조
본 연구팀은 기존 알려진 senescence pathway를 활성화 혹은 비활성화 시키는 새로운 protein 을 찾고 이를 통한 tumorigenesis의 조절작용을 연구 중에 있다. 특히 senescence을 유도하는 주요인자인 p16INK4a와 p14ARF의 경우 posttranslational modification을 통한 조절이 거의 연구가 되어 있지 않은 상태이며 이를 조절할 수 있는 다양한 posttranslational regulator를 찾고 이에 의한 senescence와 tumorigenesis의 조절 메커니즘을 확립하고자 한다.
그림 2. The suppressive effect of MKRN1 on tumor growth was rescued by p14ARF depletion.
MKRN1의 경우 ARF단백질의 분해를 유도시키는 E3 ligase로 이 단백질이 없을 경우 ARF의 과발현으로 인한 세포의 증식이 억제됨. 예를 들어 sh-MKRN1#5를 MKNR1의 발현을 억제시킨 경우 암세포의 성장이 억제됨. 그러나 MKRN1과 ARF의 발현을 동시에 억제시키는 경우 MKRN1에 의한 암세포성장억제 작용이 발생안함.
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