 Tumorigenesis Studies via Metabolic pathways
증식하는 세포의 경우 많은 양의 glucose 분해물을 발효과정에 의해 분비하는 경향이 있는 것은 효모균에서 처음 관찰되었다. Otto Warburg는 이러한 현상을 동물세포에서도 관찰하였다. 산소가 충분히 있음에도 불구하고 암세포의 경우 glucose는 mitochondria에 의한 완전 연소가 되지 않고 대부분 lactate로 전환되는 것을 Warburg가 발견하였으며 이러한 현상을 Warburg effect라고 명명하고 있다. 이러한 현상은 그 동안 암세포의 경우 mitochondria의 이상에 의한 결과로 여겨 졌으며 이러한 이론에 근거하여 mitochondria의 이상이 있을 경우 암이 발생한다는 이론에 제기되었다 (Koppenol, W.H., Bounds, P.L., and Dang, C.V. (2011). Nat. Rev. Cancer 11, 325–337). 그러나 실질적으로 암세포의 경우 mitochondria의 이상이 없는 것이 관찰되었다. 실제로 암세포의 증식시 mitochondria가 산소호흡에 의한 aerobic metabolism으로 사용되기 보다는 암 증식에 필요한 macromolecule을 생성하는 기관으로 변한다는 이론이 더 설득력 있게 수용되고 있다.
암과 관련된 물질대사에서 또 하나의 논란이 되고 있는 이론은 anaerobic metabolism과 물질합성(anabolism)의 과정이 세포의 암화로 인한 간접적 현상인가에 대한 것이다. 많은 학자들은 metabolism의 변화는 oncogene과 tumor suppressor의 작용에 의해 세포가 reprograming 되는 과정에서 수반되는 간접적 현상으로 인식하고 있다(Hanahan, D., and Weinberg, R.A. (2011). Cell 144, 646–674). 그러나 최근 암화 과정에서 발생하는 reprograming과정 즉 oncogene의 활성과 tumor suppressor의 비활성의 궁극적 목적은 암화 과정에서 필요로 하는 metaobolism의 과정을 reprogramming 하기 위한 것이라는 이론이 제시되고 있다. 한 걸음 더 나가 oncogene과 tumor suppressor가 물질대사를 조절하기 위해 진화되었다는 가설이 제기 되고 있다.
증식하는 세포의 경우 비 증식세포와는 다른 목적으로 mitochondria를 사용하게 된다. 증식이 멈추거나 분화가 일어난 세포의 경우 주변의 한정된 영양분과 성장호르몬을 다른 세포들과 경쟁적으로 섭취하여야 한다(반대로 한정된 영양분에 의해 증식이 멈추게 될 수도 있다). 이러한 경우 세포는 최소한의 영양분을 통해 최대한의 에너지 효율을 얻고자 하며 이러한 목적에는 mitochondria를 통한 당의 완전연소가 필요하게 된다. 증식하는 세포의 경우 전혀 다른 환경에 접하게 되는데 대부분의 경우 충분한 성장호르몬과 영양분을 취할 수 있으며 이 경우 세포들은 세포주기를 통한 딸 세포의 생성에 주력하게 된다. 이러한 과정은 많은 양의 macromolecules 즉 DNA, RNA, 단백질, 지질 등이 필요하며 이러한 상황에서는 세포가 최대한의 효율로 ATP를 생성하는 것보다는 anabolism의 효율을 높이는데 에너지를 사용하게 된다. 즉 biomass를 늘이는데 주력하게 된다.
암세포의 경우도 증식하는 세포와 비슷한 형태의 특성을 지니게 된다고 할 수 있다 (그림1).
본 연구팀은 암세포에서 변화하는 metabolic homeostasis와 oncogene, 또는 tumor suppressor의 상관관계를 단백질 상호작용 및 조절작용을 통해 규명하고자 하며 특히 target으로 하는 단백질로, PI3K/AKT/mTOR, Hif, PPAR 외에 다양한 E3 ligase 및 deubiquitinase를 연구하고 있다.
 그림 1. (Patrick S. Ward and Craig B. Thompson .V. (2012). Cancer Cell 21, 297-308 참고).
그림 2. (Koppenol, W.H., Bounds, P.L., and Dang, C.V. (2011). Nat. Rev. Cancer 11, 325–33 인용).
Glucose metabolism signal을 조절하는 Oncoprotein (Red)과 Tumor suppressor (Blue)의 기작
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